Дмитрий Дегтярев. Перспективы внедрения инновационных технологий в практическую медицину: взгляд педиатра и неонатолога Свежий номер

— Дмитрий Николаевич, расскажите о достижениях НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова по направлению вашей деятельности. 

— Не хотел бы повторять то, что наверняка расскажет директор Института неонатологии и педиатрии В.В. Зубков, но так как я также отвечаю за этот сектор работы, расскажу не столько о достижениях, а больше о перспективах развития нашей области.

Все хорошо знают, что врачи лечат по клиническим рекомендациям, что Минздрав России регулярно присылает новые стандарты, что вместе с ним мы готовим Порядки оказания медицинской помощи, в том числе беременным женщинам, роженицам и их новорождённым. Также многие знают, что более 15 лет назад был внедрён термин «персонифицированная медицина». И для некоторых людей, которые работают не в научных центрах, а в поликлиниках, обычных больницах, это напоминает лозунг. Почему? Потому что всё равно они вынуждены лечить людей по схемам, утверждённым вышестоящими организациями. 

Но неонатология и педиатрия исторически исходят из индивидуальных особенностей ребёнка. А так как мы работаем в Центре акушерства, гинекологии и перинатологии, то исходим из особенностей здоровья не только ребёнка, но и его родителей, в первую очередь матери, а также из информации, которую получаем про внутриутробное состояние плода путём перинатальной диагностики. И сейчас перед нами встал вопрос о том, как совместить стандартные подходы лечения по обобщённым клиническим рекомендациям и стандартам с индивидуальностью каждого конкретного пациента. 

Начну с простой темы — экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), или вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ). Все знают, что, к сожалению, в стране около 15 % семейных пар бесплодны. И без специальной медицинской помощи они не могут иметь ребёнка. Эту помощь оказывают наши специалисты: эмбриологи, акушеры-гинекологи и др. 

Казалось бы, не важно, каким путём зачаты дети: естественным или в искусственных условиях. Однако наблюдение после рождения искусственно зачатых детей показывает, что у них выявляется повышенное число медицинских проблем: среди них больше недоношенных, требующих специальных условий выхаживания, статистически выше частота пороков развития и др. Все эти проблемы относятся к разряду решаемых: если их вовремя выявить и скорректировать после рождения, то они не препятствуют успешному развитию ребёнка и хорошему качеству жизни.

Раньше мы ориентировались на то, как помочь ребёнку по данным дополнительного медицинского обследования, которое мы проводили стандартными методами только после его появления на свет. В какую сторону меняются наши подходы сейчас? Ситуация выглядит таким образом: мы заранее ориентируемся на ту информацию, которая нами получена от эмбриологов, осуществивших ЭКО, и акушеров-гинекологов, которые наблюдали этого ребёнка ещё в утробе матери. 

Если были неудачные попытки подсадки эмбрионов в предыдущих циклах ВРТ, были нарушения кровотока у плода на различных этапах его развития, если темпы его роста отличались от стандартных, то мы понимаем, что после рождения этот ребёнок потребует большего объёма помощи, чем дети, которые были зачаты и развивались естественным путём. 

А есть ли у нас на сегодня в масштабах национального здравоохранения система наблюдения за такими детьми, которая бы позволяла неонатологу и педиатру учесть все эти перинатальные факторы? К сожалению, её пока нет. Почему? Потому что техническая возможность мультидисциплинарного взаимодействия в этой области появилась относительно недавно. 

Хорошо известно, что у нас в Центре развиты медицинские информационные системы, что, кроме внутренней медицинской информационной системы, Центр контролирует деятельность региональных перинатальных центров и родильных домов при помощи вертикально интегрированной медицинской системы в области акушерства и неонатологии (ВИМИС АКиНЕО). Одно из направлений, которое мы сейчас реализуем, это учёт и накопление информации о плоде (как будущем пациенте) и новорождённом. 

Хотелось бы напомнить, что часть медицинских проблем запрограммирована в нашем генетическом коде. Уникальный генетический код ребёнка образуется в момент зачатия путём сложной комбинации генов (биологических единиц наследственной информации), полученных от двух родителей. И в ряде случаев, когда от одного из родителей ребёнку достаётся дефектный ген, это приводит к наследственным заболеваниям. Вместе с тем часть медицинских проблем никак не связана с генетикой или, точнее, с исходным состоянием генетического кода, а определяется теми факторами, которые влияют уже на этапе реализации генетической программы. Это так называемые эпигенетические факторы. Думаю, что Д.Ю. Трофимов, возглавляющий Институт репродуктивной генетики в нашем Центре, расскажет о том, что в 2021–2022 годах нашими сотрудниками была апробирована модель тотального полноэкзомного неонатального скрининга, направленного на раннее выявление более 2200 генетических заболеваний, а в настоящее время совместно с девятью регионами РФ по заданию Минздрава России на этой основе реализуется концепция селективного полноэкзомного скрининга. 

Наш подход принципиально отличается от недавно внедрённого в практическое здравоохранение нашей страны массового скрининга новорождённых на 36 врождённых и наследственных заболеваний. Разница между двумя подходами заключается не только в совершенно ином количестве подтверждённых или исключённых генетических заболеваний, но и в объёме другой полезной медицинской информации, которую можно использовать для предупреждения нарушений здоровья. 

Как организован массовый неонатальный скрининг в нашей стране сегодня? В каждом родовспомогательном учреждении у всех детей после рождения берут несколько капель крови на фильтровальную бумагу и отправляют в специальную лабораторию. Путём различных исследований, включающих ТМС и ПЦР, в течение нескольких последующих дней могут быть исключены более 30 наследственных болезней обмена, две формы спинальной мышечной атрофии (СМА) и тяжёлые комбинированные иммунодефициты. В случае выявления перечисленных заболеваний кровь ребёнка из региона направляется в федеральный медико-генетический центр, и после перепроверки документы ребёнка отправляются в БФ «Круг добра», который обеспечивает ребёнка необходимыми (орфанными) препаратами. Важно отметить, что сегодня 36 орфанных заболеваний можно выявить в периоде новорождённости, ещё до того, как они клинически проявились. Таким образом, расширенный неонатальный скрининг, внедрённый в практическое здравоохранение с 1 января 2023 года, позволяет своевременно сконцентрировать эту категорию пациентов в руках специалистов и заранее создать специальные условия для профилактики и лечения.

Какие же дополнительные возможности по раннему выявлению врождённых и наследственных заболеваний даёт использование полноэкзомной диагностики в периоде новорождённости? Экзом — это наиболее хорошо изученная часть генома. И в случае выявления нарушений структуры какого-либо гена мы заранее знаем, синтез какого белка в организме нарушен и к каким неблагоприятным последствиям это нарушение может привести в ближайшем будущем. 

Приведу пример. В наш Центр из всех регионов страны на родоразрешение направляются женщины, у которых пренатально выявлены пороки развития плода. Это делается для того, чтобы наши хирурги могли как можно раньше (внутриутробно или вскоре после рождения) скоррегировать порок, который препятствует полноценной жизни. Однако прогноз жизни таких детей далеко не всегда определяется своевременностью операции и искусством хирурга. В процессе пилотного исследования мы выяснили, что почти у каждого пятого ребёнка с врождёнными пороками развития генетический код имеет особенности, которые предрасполагают его к различным нарушениям развития. Даже несмотря на успешно проведённую операцию. В ряде случаев изменение структуры генов может сказаться на темпах физического и психического развития, проявиться в склонности к развитию тяжёлых инфекционных заболеваний и др. 

Если мы при рождении ребёнка или в течение первого месяца после рождения узнаем генетическую программу, то у нас есть возможность прогнозировать, что может случиться с этим ребёнком не только в условиях стационара для новорождённых, где мы оказываем высокотехнологичную медицинскую помощь, но и после выписки домой. И если этот прогноз будет учтён нашими коллегами — врачами-специалистами и педиатрами, которые будут наблюдать за состоянием здоровья этого ребёнка после выписки, то и врачи, и семья смогут избежать массы медицинских проблем, которые на сегодня для большинства кажутся неожиданными. 

Часть новорождённых, которых требуется обследовать с использованием полноэкзомного секвенирования, мы учимся выявлять по клиническим микропризнакам. Известно, что и взрослые, и дети имеют индивидуальные особенности строения тела, лица и т.п. (раньше это называлось «конституцией»). Но если к конституции новорождённого ребенка, скажем к внешнему виду ребёнка, и особенностям его адаптации после рождения отнестись внимательно, то можно обнаружить связь с особенностями генетической программы, даже если у ребенка нет грубых пороков развития. На данном этапе исследования вместе с коллегами из пилотных регионов мы отрабатываем схему, на основании которой у ребёнка, клинически слабо отличимого от других детей, можно определить высокий риск генетических находок, имеющих медицинское значение. 

Как это способствует изменению подходов к медицинскому наблюдению за детьми раннего возраста? Если у ребёнка, с согласия родителей, из образца пуповинной крови после рождения выделена ДНК, то это во многом позволяет разобраться в особенностях генетической программы развития ребёнка и в ряде случаев прогнозировать развитие того или иного заболевания. В большинстве случаев молекулярные генетики и биоинформатики сообщают, что генетический аппарат ребёнка мало отличается от обычного, похожего на других здоровых людей. И индивидуальные генетические особенности не должны мешать расти и развиваться этому ребёнку. Но в ряде случаев они сигнализируют о том, что, даже если новорождённый выглядит здоровым, с вероятностью 95–98 % в течение нескольких лет может проявиться заболевание — и врачам, и родителям к этому надо подготовиться.

Когда молекулярные генетики что-то выявляют у детей, на которых мы обратили внимание именно из-за их индивидуальных особенностей, а не потому, что они имеют грубые пороки развития, мы собираем консилиум, на который приглашаются врачи разных направлений (медицинские генетики, неонатологи, педиатры, неврологи, кардиологи и другие), которые вместе пытаются понять: как особенности генетической программы, выявленные на старте жизни, могут сказаться на здоровье ребёнка в ближайшем или отдалённом будущем. И как предотвратить неблагоприятные последствия данных генетических особенностей? Часть ответов на эти вопросы мы знаем, а часть выясняем в ходе продолжающегося научного исследования. 

Когда у ребёнка выявлено какое-то наследственное заболевание обмена веществ, нам понятно, что делать, какое лечебное питание или какое лекарство надо назначить ребёнку, чтобы он не страдал и нормально развивался. В подобных случаях мы передаём наших пациентов в руки специалистов по заболеваниям обмена веществ. Когда у ребёнка повышен риск остановки сердца во сне (по американским данным, частота этого события составляет 1–2 на 1000 и более), мы понимаем, что ребёнку нужно срочно провести углублённое кардиологическое обследование, включающее холтеровское мониторирование, и в случае выявления аритмии назначить соответствующие лекарственные препараты для предупреждения синдрома внезапной смерти. 

Сложнее обстоит дело в случаях выявления генетических признаков семейной предрасположенности к онкологическим заболеваниям. 

В этих случаях мы волнуемся не только за будущее ребёнка, но и задаёмся вопросом: кто из родителей передал по наследству данный генетический признак? В ряде случаев рекомендуем пройти углублённую диспансеризацию самим родителям, в том числе в нашем Центре, так как Центр располагает мощными онкологическими отделениями и самыми современными методами диагностики рака. Как вы понимаете, ни в каких клинических рекомендациях такой мультидисциплинарный подход не прописан, и даже объём информирования родителей о тех или иных генетических рисках для ребёнка и членов его семьи определяется врачебным консилиумом. 

Жизнь показывает, что методы полной генетической диагностики быстро удешевляются. Реальность такова, что многие развитые страны, в первую очередь США, Китай, Великобритания, идут по пути внедрения полноэкзомного и полногеномного обследования групп риска. Это укладывается в концепцию селективного скрининга. Насколько эти новые технологии помогут здравоохранению в снижении заболеваемости и смертности, время покажет. Радует, что за счёт активной работы нашего Центра Россия находится среди стран-лидеров по адаптации системы национального здравоохранения к новым диагностическим возможностям. 

Вот один из примеров. Есть ряд неврологических заболеваний, которые проявляются в раннем возрасте, но не выявляются стандартными методами в периоде новорождённости. Частота таких заболеваний не превышает 1 на 10 000, а в нашем конкретном случае — менее 1 случая на 100 000. Они имеют генетическую природу. Для части из них разработано лечение орфанными препаратами, направленными на компенсацию дефекта гена. В рамках пилотного исследования, о котором я рассказывал, нам удалось выявить ребёнка, который на момент рождения казался абсолютно здоровым. Но методом полноэкзомного секвенирования был обнаружен дефект одного из генов, описанный в международных базах данных. Согласно полученной информации, нарушение генетической программы должно было проявиться неврологическими нарушениями в возрасте старше полугода. То есть у ребёнка, который радовал родителей нормальным развитием первые месяцы жизни, стали бы проявляться признаки, характерные для тяжёлых перинатальных поражений ЦНС, детского церебрального паралича и др. 

Мы установили наличие заболевания у ребёнка на основании полноэкзомного исследования ДНК пуповинной крови к моменту, когда новорождённый уже был дома. Выяснили, что в США есть препарат для лечения таких детей, но в мире нет ни одного наблюдения, когда лечение началось до того, как появились неврологические расстройства. Этот препарат был использован для улучшения неврологического статуса тех детей, развитие которых уже затормозилось. Мы сообщили об этом родителям ребёнка и в детскую поликлинику. Фонд «Круг добра» закупил для ребёнка этот препарат. И у нас сложилась уникальная ситуация, при которой возможно опережающее лечение заболевания, что позволяет рассчитывать на благоприятный прогноз развития ребёнка. 

За несколько последних лет у нас накопилось более сотни примеров, демонстрирующих пользу от внедрения полноэкзомного исследования в неонатологическую практику. Как человек, который взаимодействует со всеми исследовательскими институтами Центра, хотел бы отметить, что путём внедрения инновационных методов исследования мы решаем сразу несколько важных задач. 

Если мы фиксируем у ребёнка заболевание, которое непредотвратимо с точки зрения сегодняшней медицины, мы понимаем, что его родителям нельзя «играть в рулетку» с будущим потомством. В части случаев существует большая вероятность (25 %) того, что генетическая патология повторится у следующего ребёнка. Выявляя такие случаи, мы сразу направляем родителей на генетическое консультирование, на основании которого либо при помощи вспомогательных репродуктивных технологий, либо под контролем прицельной пренатальной диагностики в ранние сроки беременности мы добиваемся гарантированного рождения здорового ребёнка. 

В настоящее время мы ищем индустриальных партнёров, которые помогли бы нам разработать новую медицинскую информационную систему, учитывающую клинические и генетические данные одновременно. Такая система уже сейчас необходима не только для нужд нашего Центра, но и для всей страны. Разработка и внедрение такой системы существенно ускорили бы развитие персонифицированной медицины. 

Наконец, раннее выявление большого числа врождённых и наследственных заболеваний является стимулом для разработки индивидуальных орфанных препаратов. Развитием этого направления в нашем Центре занимается Институт трансляционной медицины под руководством профессора Д.В. Ребрикова. 

Профильные лаборатории Института трансляционной медицины уже сегодня разработали подходы к исправлению как минимум 10 разных генетических дефектов путём внедрения здорового гена в клетки, в которых этот ген не работает должным образом. Пока эти подходы реализованы на изолированных культурах клеток и на экспериментальных животных. Но я уверен: пройдёт немного времени — и эти разработки начнут внедряться в практическое здравоохранение с целью расширения круга пациентов, которым возможно эффективно помочь при редких заболеваниях.

— О чём мечтаете, Дмитрий Николаевич, какие планы на будущее?

— Если бы я не видел, как быстро происходят изменения подходов к диагностике наследственных заболеваний путём внедрения полноэкзомного секвенирования, я бы, возможно, был осторожнее в своих прогнозах. Но я уверен, что уже через 2–3 года мы не просто будем определять персонифицированную программу наблюдения за детьми и профилактики непредвиденных медицинских обстоятельств в их жизни, но и в части случаев вскоре после рождения будем предлагать персональные лекарства детям с орфанными заболеваниями. И это будет гарантировать хорошее качество их жизни.

И ещё два слова о развитии неонатологии и педиатрии. Наш центр славится хорошим качеством выхаживания недоношенных детей. Особенно трудно выхаживать детей, родившихся с экстремально низкой массой тела (с весом менее 1000 граммов) и, главным образом, с массой тела ниже 750 граммов. Их выхаживание достигается в настоящее время за счёт качественного ухода и определённых алгоритмов лечения. 

Но чем раньше положенного срока рождает ребёнка женщина, тем выше вероятность того, что у малыша после рождения возникнут осложнения, неблагоприятно влияющие на развитие центральной нервной системы, лёгких, почек, сердца. Мы учимся с этим бороться.

К сожалению, врачи-неонатологи всего мира имеют труднорешаемые проблемы с поддержанием жизни и здоровья детей, родившихся на 22–24 неделях беременности, у которых большая вероятность неблагоприятного исхода выхаживания. Многие из тех, кто выживает, имеют инвалидизирующие заболевания с детства. 

В настоящее время ключевой вопрос для многих неонатологов: как избежать этих проблем? Надеюсь, что усилиями врачей и учёных нашего Центра удастся улучшить отдалённые исходы выхаживания таких детей в течение ближайших 3–5 лет, в том числе благодаря применению клеточных технологий.